Descubrimiento y desarrollo de fármacos

El proceso de llevar un nuevo medicamento al mercado es extremadamente desafiante, cuesta un promedio de $2.6 mil millones y toma hasta 12 años. Por lo tanto, es importante que las compañías farmacéuticas optimicen el proceso de descubrimiento y desarrollo de medicamentos, para maximizar la vida útil del medicamento antes de que expiren las patentes.

En el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos decenas de miles de nuevos medicamentos potenciales pasan por un riguroso proceso de pruebas para producir un medicamento finalmente aprobado por la FDA.

El proceso de descubrimiento de fármacos

El descubrimiento de fármacos suele comenzar con la identificación del objetivo, es decir, la selección de un mecanismo bioquímico que interviene en una enfermedad. Hasta 10.000 candidatos a fármacos son sometidos a un riguroso proceso de selección para establecer su interacción con el fármaco objetivo. Una vez que se identifican los "hits" iniciales (medicamentos con actividad contra el objetivo), se sintetiza una biblioteca focalizada de compuestos similares para optimizar las interacciones con el objetivo del medicamento; este es el proceso de creación de una biblioteca de síntesis.

Biblioteca de síntesis de candidatos a fármacos

La síntesis de muchos compuestos análogos para fines de ensayo se denomina a menudo biblioteca de síntesis o química de alto rendimiento. La biblioteca de síntesis es una técnica crucial para explorar rápidamente el espacio químico de una molécula, permitiendo la rápida identificación de los compuestos principales.

Tradicionalmente, la biblioteca de síntesis se realiza utilizando métodos tradicionales por lotes en múltiples frascos y viales pequeños, como el sistema Atlas Orbit. Sin embargo, con el advenimiento de los sistemas de química de flujo, muchos químicos de investigación farmacéutica cambiaron a la química de flujo continuo para su biblioteca de síntesis de forma más eficiente.

Realización de bibliotecas  de  síntesis mediante técnicas de química de flujo continuo. Biblioteca.

Debido a los beneficios que la química de flujo puede ofrecer a los químicos - reacciones más rápidas, mayor selectividad y facilidad de escalado - es un método excelente para la síntesis rápida de vastas bibliotecas de compuestos y ha sido adoptado de alguna forma por todas las principales compañías farmacéuticas del mundo. Un reactor químico en flujo es capaz de realizar automáticamente cientos de experimentos con un tiempo de preparación mínimo.

Más información sobre la realización de bibliotecas de síntesis en flujo continuo.

El proceso de desarrollo de medicamentos

Incluso en esta etapa temprana, los científicos necesitan considerar el producto final y cómo será dado a los pacientes, y qué tan fácil será desarrollar y escalar la fabricación.

El uso de la cristalización en la creación de ingredientes farmacéuticos activos (APIs).

La cristalización se ha utilizado durante mucho tiempo en la síntesis química, como paso de separación y purificación, y dependiendo de las condiciones utilizadas, proporcionará cristales de diferentes formas y tamaños. El control de la estructura de los cristales formados es particularmente importante para la industria farmacéutica, ya que las propiedades físicas (forma, punto de fusión, punto de fusión, etc.) de los principios activos farmacéuticos (API) difieren entre diferentes estructuras cristalinas, llamadas polimorfos. Por ejemplo, los nanocristalestienden a aumentar la biodisponibilidad de los APIsdebido a su mayor relación superficie/volumen.

El tamaño de los cristales producidos también puede afectar en gran medida las propiedades físicas del compuesto a granel:

•Cristales pequeños - mejor densidad de empaque/flujo de polvos.
•Cristales grandes - superar las dificultades de filtración de partículas pequeñas
 

Los métodos tradicionales de cristalización incluyen: evaporación de solventes, enfriamiento lento y difusión de solventes/vapores, y el proceso de cristalización es típicamente monitoreado con una sonda de turbidez, debido a su facilidad de uso y asequibilidad.

Sonocristalizaciónen el desarrollo de Ingredientes Farmacéuticos Activos (API)

La sonocristalizaciónha aumentado en popularidad sobre los métodos tradicionales de cristalización debido al control del polimorfismo, la reducción de los tiempos de nucleación, la disminución del ancho de la zona metaestable(MSZW), la reducción de la aglomeración y muchos más.

En los últimos años, los métodos alternativos de monitorización de los procesos de cristalización (ATR-FTIR, FBRM, etc.) han ganado tracción debido a la información adicional que pueden proporcionar, como la distribución del tamaño de las partículas, la presencia de impurezas, etc.

El sistema Atlas HD Crystallizationes un sistema de reacción automático que cuenta una sonda de turbidez y un módulo de sonocristalizaciónpara el control y la medición completa del proceso de cristalización.

Calorimetría de reacción en la ampliación del desarrollo de fármacos

Muchas transformaciones químicas liberan energía (reacciones exotérmicas) o absorben energía (reacciones endotérmicas), y los químicos deben ser particularmente conscientes de estos factores cuando intentan escalar su química para asegurar que existan suficientes protocolos de seguridad.

La identificación temprana de reacciones permite a los químicos de proceso seleccionar rutas robustas, seguras y escalables para los candidatos a fármacos, lo que supone un ahorro adicional en los costes de desarrollo a lo largo del proceso.

La calorimetría de reacción se puede realizar para la química creada en técnicas por lotes y de flujo. 

Absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME)

Antes de emprender cualquier ensayo in vivo, es importante entender la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de la molécula del fármaco dentro de un organismo.

Los compuestos de los medicamentos comienzan a descomponerse tan pronto como entran en el cuerpo, y la metabolización de la mayoría de los medicamentos ocurre en el hígado facilitado por las enzimas redox. La molécula madre es convertida por estas enzimas en nuevas moléculas llamadas metabolitos.

Los investigadores necesitan estudiar las propiedades terapéuticas tanto de la molécula madre como de cualquier metabolito producido. Puede ser increíblemente difícil sintetizar metabolitos a partir de la molécula madre, ya que pueden producirse reacciones adversas que limitan la eficacia de la síntesis de metabolitos.

Este artículo describe la síntesis electroquímica preparatoria de los metabolitos de fase I y fase II de una serie de moléculas de fármacos comerciales. En este estudio se utiliza el módulo de flujo para replicar la oxidación hepática, mientras se mantiene un alto rendimiento en la escala preparativa (100mg/hr) generando una gama de metabolitos de fase I y aductosde glutatión de fase II en una gama de moléculas de fármacos disponibles comercialmente, lo que permite que la elucidación estructural completa de estos metabolitos se lleve a cabo mediante RMN (1D y 2D).

ACS Med. Química. Lett. 2013, 4 (11), pp1119-1123 | https://doi.org/10.1021/ml400316p

Esta publicación utiliza un sistema de química de flujo de Asia y el módulo FLUX

Síntesis de 4-ftalazinas-1(2H) sustituidas a partir de ácidos 2-acilbenzoicos: control de la hidracina en un intermediario farmacéutico mediante el desarrollo de procesos guiados por PAT

Utilizando el sistema de Calorimetría SyrrisAtlas, los investigadores de los grupos de Desarrollo de Procesos y Ciencias de Atributos de Amgen (EE.UU.) han mejorado un proceso clave para controlar los niveles de hidracina en un Intermediario Farmacéutico caracterizado mediante Calorimetría de Compensación de Potencia (PCC).

OrganicProcessResearch& Development2015, 19 (7), pp884-891 | https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00135

Esta publicación utiliza un sistema de química de flujo de Asia

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