Las pruebas de uniformidad en mezclas en la industria farmacéutica se suelen llevar a cabo deteniendo el mezclador cada cierto tiempo para tomar muestras. Así es como viene definido en los procedimientos actuales. Normalmente, el operador retira 10 muestras del tambor en las posiciones especificadas en la guía de la Conferencia Internacional de armonización (ICH). Las muestras se analizan en el laboratorio de calidad  mediante HPLC, UV-Vis u otras técnicas.

Sin embargo, este procedimiento tiene varias desventajas:

• La mezcladora se tiene que detener para tomar muestras.  Por tanto no se puede monitorizar de forma continua.
• La toma de muestra causa perturbaciones en el proceso de mezclado.
• La caracterización en el laboratorio es un trabajo intensivo y requiere mucho tiempo, por lo que en muchos casos la liberación del producto no ocurre hasta 2 -3 días después.
• La exposición del operador al API y a los disolventes puede requerir medidas de seguridad adicionales.
• La mezcla se expone al medio ambiente.

La toma de muestras con un extractor es el tema más importante de esta lista. De hecho, introducir un sistema de extracción y retirar las muestras causa perturbaciones en la mezcla, creando segregación en las láminas de polvo. Esto está bien explicado en un reciente artículo¹ de Kim Esbensen, Rodolfo Romañach y compañía.

Instalar un sensor de infrarrojo cercano (NIR) en línea puede ser una solución eficaz para superar todos estos inconvenientes. El MicroNIR™ PAT-W de Viavi Solutions monitoriza la mezcla en continuo a tiempo real, sin necesidad de detener la mezcladora para la extracción de la muestra y su posterior análisis en el laboratorio.

En la industria farmacéutica, el enfoque de vigilancia directa basado en la PAT (Tecnología Analítica de Procesos) permite la implementación de QbD (Quality by Design), promovida ahora por la FDA². En otras industrias, la vigilancia directa del proceso de mezclado representa un avance significativo hacia la fabricación LEAN. Esta nota describe cómo el MicroNIR PAT-W puede integrarse en una fabricación comercial para optimizar el punto final de una mezcla.

"La Monitorización de la mezcla en tiempo real es un paso fundamental en la transición desde la validación sólo del producto final a la continua verificación del proceso, en él que cada paso se controla durante la fase de producción. De esta forma se mejora la calidad del producto y se ahorra tiempo y recursos.”

Configuración del sistema

Configurar el MicroNIR PAT-W para monitorizar el mezclado de polvos farmacéuticos es rápido y sencillo:

• Montar el sensor NIR en la tapa de la mezcladora equipada con un pinza triclover estándar.
• Conectar el instrumento al ordenador a través de una conexión Wi-Fi específica.
• Ajustar los parámetros de adquisición para que los datos sean recogidos exclusivamente cuando la mezcla cubre la ventana donde está instalado el MicroNIR. El PAT-W incluye un acelerómetro que permite activar la adquisición de datos en el momento preciso.

Con algunos ajustes de software adicionales de menor importancia, el sistema está listo para mostrar el progreso de la uniformidad de la mezcla, lo que permite un análisis  directo y no invasivo de lo que ocurre en la mezcladora.

El equipo puede adquirir de 50 a 100 espectros durante una sola rotación, que requieren un tiempo total de ~450-900 ms y que son promediados para mostrar un solo espectro. Así pues, un espectro único representa una única rotación de la mezcladora.

El MicroNIR PAT-W tiene un grado de protección IP 65/67 y está completamente aislado de la mezcla por una ventana de zafiro, sin contacto con el producto. Cuando el proceso de mezclado ha terminado, se puede realizar la limpieza y desinfección. Todos los materiales usados en el PAT-W han sido aprobados por la FDA.

De los datos en tiempo real a la información práctica

A diferencia de la mayoría de las aplicaciones NIR, la uniformidad de la mezcla puede ser monitorizada sin necesidad de análisis quimiométrico o de modelización. No es necesario perder el tiempo en la adquisición de espectros de referencia ni creando una curva de calibración con todo el tiempo que esto requiere (adquisición de medidas de referencia por métodos primarios).

Empezando por la introducción de los ingredientes puros, la uniformidad de la mezcla es monitorizada a través del ciclo de mezclado trazando la desviación estándar de los espectros adquiridos a lo largo del tiempo. Esto proporciona una fácil interpretación con un valor numérico que refleja el grado de la uniformidad de la mezcla: a medida que la mezcla se hace más uniforme, los sucesivos espectros son más parecidos entre si y la desviación estándar se estabiliza.

El procesamiento de datos, basado en el cálculo de la desviación estándar como índice de similitud, se denomina Desviación estándar de bloque móvil (Moving Block standard deviation: MBSD) (Figura 1). En el comienzo del ciclo los materiales están separados. La variabilidad espectral de una rotación a la siguiente y la resultante desviación estándar del bloque son elevados. A medida que el material se mezcla el valor del MBSD disminuye a un nivel más bajo y casi constante. El mezclado se completa cuando el valor calculado cae por debajo de un umbral definido por el usuario y se mantiene durante un número significativo de vueltas de la mezcladora. El umbral puede establecerse manualmente o matemáticamente definido por las estadísticas de Fisher con un intervalo de confianza del 95%. La adquisición y el análisis de los datos se realizan con el software MicroNIR Pro de Viavi, que es compatible con 21 CFR Parte 11, capítulo 1119 de la USP y capítulo del P.E. 2.2.40.

Figura 1. Funcionamiento del MBSD.

Caso Práctico

El producto utilizado en esta aplicación consistía en un principio activo y cuatro excipientes. El tiempo estándar de mezclado para el proceso fue de 20 minutos, o de aproximadamente 450 rotaciones. Después de alcanzar el punto final de mezclado, se añadió un lubricante y se mezcló durante 1 minuto. El MicroNIR PAT-W se instaló en la tapa de la mezcladora equipada con una brida soldada a una ventana de zafiro para la medida de la optimización del mezclado a tiempo real con la tecnología NIR (Figura 2).

Figura 2. MicroNIR PAT-W instalado en la tapa del mezclador.

La batería recargable de iones de litio incorporada en el MicroNIR PAT-W permite más de 8 horas de funcionamiento continuo y el canal WIFI dedicado para transmisión de los datos, evita problemas de seguridad de la red.

El MicroNIR PAT-W, al utilizar el filtro variable lineal de Viavi (LVF), sin partes móviles o acoplamientos de fibra óptica, adquiere datos espectrales altamente reproducibles a un ritmo rápido. Las dos lámparas de tungsteno proporcionan un funcionamiento estable con una vida útil extremadamente larga. Los parámetros de adquisición utilizados para obtener los espectros se muestran en la Tabla 1.

El delay o tiempo de retardo, se refiere al tiempo al que se realiza la medida del espectro durante la rotación, correspondiendo al momento en que la mezcla cubre la ventana del instrumento. Los espectros NIR de todo el proceso se muestran en la figura 3a. Los espectros, visiblemente diferentes, reflejan la falta de homogeneidad de la mezcla al principio del ciclo, y a medida que avanza el proceso, se va alcanzando la uniformidad de la mezcla.

Usando un enfoque tradicional, el final de este proceso de mezclado se habría fijado de forma estándar en 450 rotaciones, con los subsiguientes análisis para confirmar la homogeneidad. Mientras que en el presente estudio, el perfil del MBSD de la figura 3b indicó que el punto final del proceso ocurrió después de 150 rotaciones. De esta forma una vez validado, el enfoque PAT reduce en gran medida la necesidad de análisis de laboratorio y aumenta el tiempo de funcionamiento y el rendimiento del proceso. En muchos casos, el seguimiento por espectroscopia NIR también puede revelar la sobremezcla, la segregación y la producción de partículas finas.

Enfoque avanzado

La capacidad de controlar la homogeneidad de una mezcla sin la necesidad del modelado de datos ni de un método analítico previo, se puede aplicar a una amplia gama de formulaciones, sin importar la composición química, el número o la naturaleza de los ingredientes. Cuando sea necesario entender la dinámica de mezclas más complejas se pueden añadir más herramientas de análisis de datos. Las mezclas pueden ser monitorizadas utilizando una región espectral específica para algún ingrediente mientras simultáneamente se muestra el perfil de todos los componentes. Alternativamente, la reducción de datos con PCA (Análisis de Componentes Principales) antes de realizar el MBSD permite el seguimiento de la homogeneidad entre los componentes similares de la mezcla o con tamaños de partículas distintos, de nuevo sin necesidad de un modelo quimiométrico.

Conclusiones

En resumen, el seguimiento continuo de la uniformidad de la mezcla por medio del MicroNIR PAT-W es un paso crítico hacia la implementación del QbD en la industria farmacéutica y/o fabricación LEAN en cualquier industria y puede ser utilizado con éxito para:

• Permitir el seguimiento de los procesos desde su formulación en el laboratorio, durante el escalado del proceso hasta su producción.
• Adquirir información muy valiosa dentro del proceso.
• Evitar el sobremezclado, lo que puede producir la ruptura de las partículas o la segregación de los materiales.
• Reducir el tiempo de mezclado y aumentar la productividad de la fabricación.

El MicroNIR PAT-W está diseñado para adaptarse a múltiples aplicaciones: en proyectos a escala piloto para identificar el tiempo óptimo de mezclado de las nuevas formulaciones, en la planta de producción, y en control de procesos mediante la integración en sistemas automatizados por OPC. El compacto, ligero y robusto MicroNIR PAT-W es IP 65/67 y se diseñó para un uso sencillo con una larga vida útil.

MTB distribuye los equipos MicroNir de Viavi en España. Si está interesado en saber más contacte con: inform@mtb.es

Referencias

¹Esbensen et al., International Journal of Pharmaceutics (2016) 499, 156 DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.12.038.

²PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pat-framework-innovative-pharmaceutical-development-manufacturing-and-quality-assurance.